在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)香港大學(xué)化學(xué)系的Xiang David Li教授與香港物科學(xué)學(xué)院的Yuanliang Zhai博士、香港物醫(yī)學(xué)學(xué)院的Jason Wing Hon Wong博士和Xiucong Bao博士合作，在了解我們的DNA中編碼的遺傳信息如何被讀取以及為什么讀取這些信息時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤往往會(huì)導(dǎo)致發(fā)育缺陷或癌癥方面取得了關(guān)鍵的突破。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年2月17日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Menin 'reads' H3K79me2 mark in a nucleosomal context”。

人體中的每一種類型的細(xì)胞（除了一些例外）都包含完全相同的DNA序列。因此，為了制造一種特定的細(xì)胞類型（比如干細(xì)胞、神經(jīng)元），每個(gè)細(xì)胞都需要仔細(xì)選擇表達(dá)哪些基因。這一基本過(guò)程是由組蛋白的不同修飾來(lái)調(diào)節(jié)的，在此之前人們認(rèn)為組蛋白僅僅是在我們的細(xì)胞核中包裝DNA的線軸。

我們?nèi)缃裰溃@些組蛋白修飾是染色質(zhì)上的標(biāo)簽或標(biāo)記，其功能是調(diào)節(jié)基因的主開(kāi)關(guān)---它們決定了細(xì)胞中的哪組基因應(yīng)該在正確的時(shí)間和正確的期限內(nèi)開(kāi)啟或關(guān)閉。這一基本過(guò)程的失調(diào)是許多嚴(yán)重的人類**（如癌癥）的基礎(chǔ)。

不同類型的組蛋白標(biāo)記作為細(xì)胞信號(hào)來(lái)控制多種與染色質(zhì)相關(guān)的機(jī)制，以調(diào)節(jié)基因表達(dá)、DNA復(fù)制和損傷修復(fù)。染色質(zhì)生物學(xué)的挑戰(zhàn)之一是如何解釋特定的組蛋白標(biāo)記以實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能。為了回答這個(gè)問(wèn)題，必須找到讀取蛋白（reader），即一類識(shí)別特定組蛋白標(biāo)記的蛋白，并通過(guò)相應(yīng)地提高或降低基因的表達(dá)來(lái)翻譯它們。

然而，許多組蛋白標(biāo)記的讀取蛋白仍然是未知的，這限制了我們了解它們?cè)诨蛘{(diào)控中的作用。Li教授實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)長(zhǎng)期興趣是開(kāi)發(fā)新的化學(xué)方法，以確定使用傳統(tǒng)生物學(xué)方法可能難以找到的組蛋白標(biāo)記的讀取蛋白。

其中的一種方法是使用含有組蛋白標(biāo)記（即組蛋白的一個(gè)小片段）的肽，作為誘餌來(lái)捕獲識(shí)別該標(biāo)記的讀取蛋白。Li教授解釋說(shuō)，“成功的關(guān)鍵不僅在于誘餌，還在于一個(gè)特別設(shè)計(jì)的鉤子，該鉤子配備了一個(gè)光激活的化學(xué)基團(tuán)，以便在暴露于紫外光時(shí)捕獲讀取蛋白。”

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者專注于組蛋白H3賴氨酸79的甲基化標(biāo)記（H3K79me2）。在人類細(xì)胞中，這一標(biāo)記存在于活躍表達(dá)的基因中。哺乳動(dòng)物胚胎中H3K79me2的丟失會(huì)導(dǎo)致多種發(fā)育異常，包括生長(zhǎng)受損、心臟擴(kuò)張和死亡。另一方面，在諸如兒童白血病之類的多種癌癥中，H3K79me2被發(fā)現(xiàn)處于異常高的水平和錯(cuò)誤的位置（比如促癌基因）。

盡管它在基因調(diào)控方面具有生物學(xué)意義，但由于自20年前發(fā)現(xiàn)H3K79me2以來(lái)它的讀取蛋白一直沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，因此這一標(biāo)記如何“翻譯”的機(jī)制還不清楚。事實(shí)上，多年來(lái)，許多實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)嘗試了多種方法來(lái)尋找這些讀取蛋白。Li教授說(shuō)，“識(shí)別H3K79me2的讀取蛋白是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，即使是用我們以前開(kāi)發(fā)的新型化學(xué)方法。”

有兩個(gè)主要障礙需要克服。首先，“讀取”這些標(biāo)記可能不僅涉及標(biāo)記本身，而且涉及整個(gè)組蛋白，甚至涉及稱為核小體的組蛋白-DNA復(fù)合物。換句話說(shuō)，讀取蛋白識(shí)別H3K79me2可能需要天然的核小體或染色質(zhì)背景。其次，讀取蛋白和H3K79me2之間的相互作用可能很弱，甚至是短暫的，因此在捕獲過(guò)程中容易丟失。

Li教授說(shuō)，“為了捕捉H3K79me2的讀取蛋白，我們必須升級(jí)我們的誘餌和鉤子。”但這并不是小事。Li教授的實(shí)驗(yàn)室花了五年多的時(shí)間來(lái)開(kāi)發(fā)他們的新工具。他們沒(méi)有使用組蛋白的一個(gè)小片段，而是用化學(xué)方法合成了完整的核小體，帶有升級(jí)的三功能鉤子和H3K79me2作為誘餌。利用這項(xiàng)新技術(shù)，他們成功地確定了一種叫做menin的蛋白是H3K79me2的讀取蛋白。

為了了解menin如何讀取H3K79me2標(biāo)記，這些作者采用了一種稱為低溫電鏡的前沿技術(shù)，以可視化觀察這種相互作用的分子細(xì)節(jié)。Li教授說(shuō)，“揭示menin如何結(jié)合H3K79甲基化的細(xì)節(jié)是設(shè)計(jì)新**來(lái)**與[失調(diào)的]H3K79me2相關(guān)的癌癥的關(guān)鍵。”

Li教授和同事們的開(kāi)創(chuàng)性研究工作推進(jìn)了我們對(duì)基因調(diào)控的基本生物過(guò)程的理解。這些發(fā)現(xiàn)也為開(kāi)發(fā)新型****以**由H3K79甲基化水平異常引起的人類**提供了新的機(jī)會(huì)。（生物谷 Bioon.com）